Après l’expulsion des Juifs d’Espagne en 1492, de nombreux rabbins importants se sont retrouvés à Safed, devenant le centre clef du mysticisme juif connu comme la Kabbale. Parmi les grands kabbalistes s’étant établis à Safed, on retrouve Moshe Kordovero, dont « Pardes Rimonim » (le verger de grenades) est un travail de référence dans la Kabbale et son successeur Isaac Luria (Arizal) ayant créé sa propre école. Ses enseignements furent mis à l’écrit dans le livre « Etz Hayim » (l’arbre de la vie).
Il mourut en 1573 et fut aussi connu sous le nom d’Ari àøé et He-Ari (“Le lion”). Le magnum opus de Joseph Caro, le « Shulchan Aruck » fut terminé en 1536. L’influence des Juifs Sépharades firent de Safed un centre global de l’apprentissage juif et un centre régional de commerce aux XVème et XVIème siècles. La première imprimerie du Moyen Orient fut créée à Safed en 1578.